El enfoque terapéutico en la infección VIH-SIDA, se ha modificado en los últimos tiempos. Inicialmente, el principal objetivo de este tratamiento era conseguir la máxima reducción de la carga viral durante el mayor tiempo posible y con el mayor incremento de los linfocitos CD4. Desde hace más de 13 años se han llevado a cabo numerosos estudios clínicos, en casi todas las fases de la enfermedad, incluyendo la primoinfección, y en prácticamente todos ellos se han empleado combinaciones de 3 fármacos dirigidos a inhibir la transcriptasa inversa y la proteasa (terapia divergente), aunque también se han ensayado terapias con 2 ó 3 fármacos dirigidos hacia una misma diana (terapia convergente).

En el año 2.000 contamos con 13 antirretrovirales comercializados en España, y se ha realizado una actualización del tratamiento antirretroviral (TAR) por el Grupo de Estudio de SIDA (GESIDA) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC)

El primer fármaco antirretroviral utilizado para el tratamiento del SIDA fue la Zidovudina (AZT). El inicio de la terapéutica antirretroviral en 1.986 con la aprobación del AZT estuvo marcada por la demostración de su eficacia mediante el uso de variables clínicas (supervivencia y progresión a SIDA). Sin embargo, la aprobación de los posteriores antirretrovirales se realizó basándose en el uso de variables intermedias o sustitutivas (linfocitos CD4 y carga viral), lo que sigue siendo un tema de gran discusión por parte de las agencias reguladoras.

En 1.987 se publicó el primer ensayo clínico de terapia antirretroviral que demostró su eficacia, al observarse que en los pacientes con SIDA prolongaba su supervivencia. Esta terapia se realizó con AZT en pacientes con infección por VIH en estadios muy avanzados, demostrándose una reducción de la mortalidad en el grupo tratado. Posteriormente, en 1.996 se publicó otro trabajo utilizando dos inhibidores de la transcriptasa inversa, demostrándose un mayor beneficio clínico e inmunológico. En un estudio posterior, la utilización de dos inhibidores de la transcriptasa inversa mas un inhibidor de la proteasa permite controlar la replicación viral y restaurar la función del sistema inmune. Posteriores estudios en pacientes asintomáticos o sintomáticos sin criterios de SIDA permitieron ampliar las indicaciones del tratamiento con AZT, al demostrarse que se podían beneficiar los pacientes asintomáticos con deterioro inmunológico moderado (< 500 CD4/ mm3).

CONSIDERACIONES GENERALES

Los objetivos que persigue el tratamiento antirretroviral son obtener la máxima supresión de la replicación viral y evitar el deterioro inmunológico con el fin de detener la progresión de la enfermedad y aumentar la supervivencia. Se han encontrado numerosas moléculas que in vitro tienen acción sobre el VIH, pero muy pocas han demostrado su efectividad clínica. En el año 2.000 existen en la farmacopea 16 antirretrovirales que se pueden utilizar en la clínica de forma rutinaria, bien solos o en combinación. Desde esta fecha se están realizado estudios clínicos con antirretrovirales en prácticamente todos los estadios evolutivos de la enfermedad utilizando los fármacos en diversas combinaciones, pudiéndose establecer las siguientes consideraciones:

1-El TAR en combinaciones de al menos 3 fármacos constituye el tratamiento de elección en la infección por VIH, debido a que retrasa la progresión de la enfermedad y aumenta la supervivencia, disminuye el número de ingresos hospitalarios y disminuye los costes asociados.

2-La adhesión al TAR es primordial para la respuesta antivírica. Para ello se necesita una estrecha colaboración entre los profesionales implicados para alcanzar los objetivos anteriormente citados con las pautas mejor toleradas

3-Los elementos básicos para establecer las decisiones terapéuticas en las distintas situaciones clínicas y monitorizar la efectividad del TAR, son la determinación de la carga viral plasmática, mediante cuantificación del ARN del VIH-1 (CV), y el recuento de linfocitos CD4. Estos elementos son imprescindibles para la toma de decisiones terapéuticas, ya que son marcadores predictivos independientes de progresión de la enfermedad, y además el número de CD4 nos indica el riesgo que pueden tener estos pacientes de desarrollar enfermedades oportunistas.

4-El objetivo del tratamiento en los pacientes que no han recibido TAR anteriormente es disminuir la CV por debajo de los límites de detección de los métodos comerciales disponibles (< 500 ó 200 copias/ml) o mediante técnicas ultrasensibles (<20 ó 50 copias/ml). Este objetivo en los pacientes pretratados es difícil de obtener, debiéndose mantener la CV lo más baja posible.

5-La aparición de resistencias es un fenómeno inevitable cuando no se consigue la supresión de la replicación vírica. En la actualidad se están introduciendo métodos fenotípicos y genotípicos para la detección de resistencias, útiles sobre todo cuando existe un fracaso terapéutico.

6-Con las pautas actuales del TAR es posible una restauración inmunológica cuantitativa (número absoluto de CD4) y cualitativa (calidad de la función immunitaria) en pacientes con inmunodepresión avanzada.

7-Un factor que limita la utilización de los TAR es la toxicidad a largo y medio plazo de los antirretrovirales en general y en particular de los Inhibidores de la Proteasa. Esto nos obliga a buscar nuevos caminos terapéuticos que mantengan la potencia antivírica, disminuyendo los efectos secundarios, para eliminar o retrasar la toxicidad.

8-Los antirretrovirales autorizados por la Agencia Europea del Medicamento ( trece fármacos) pertenecen a 3 grandes grupos de familias: Análogos de los Nucleósidos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa (ANITI), Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Nucleósidos (NNITI) e Inhibidores de la Proteasa (IP), por lo que las estrategias terapéuticas son mucho más dinámicas personalizándose más los tratamientos. La elección de la pauta TAR dependerá del paciente y del médico, de los efectos secundarios, de la tolerancia y de la adhesión, de los tratamientos previos y las resistencias cruzadas, de las interacciones farmacológicas, de los costes y de la disponibilidad local de los antirretroviricos. (tablas 1, 2, 3, 4, 5 y 6).

9-En la actualidad existe una actitud más conservadora que hace unos años, para iniciar el TAR debido a la aparición de resistencias cruzadas, a la imposibilidad de erradicación del VIH con la terapia actual, y a los problemas de tolerancia, adhesión y toxicidad crónica que estos fármacos conllevan.

10-Es necesario el control de estos pacientes VIH por personal especializado que cuente con unos medios adecuados. En este sentido, un aspecto fundamental que no podemos olvidar en la práctica clínica es la prevención, que debe estar incluida de forma sistemática en la educación sanitaria de esos pacientes y de las personas de su entorno.

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL

Las decisiones acerca de cual sería el momento más oportuno para iniciar el TAR se han basado en el recuento de linfocitos CD4 circulantes, en la carga viral y, en menor medida, en los datos clínicos como son el desarrollo de algunas complicaciones incluidas en la definición de SIDA (actual categoría C de los CDC, 1.993) o de manifestaciones clínicas menores asociadas a la infección por el VIH-1 (categoría B). Puntos de corte más o menos arbitrarios como pueden ser 200, 350 y 500 linfocitos CD4/mm3 han sido aceptados poco menos que como dogmas de fe para tomar decisiones para aconsejar el inicio del tratamiento. El TAR va dirigido a pacientes con infección aguda y a pacientes con infección crónica producida por el virus de la inmunodeficiencia humana.

INFECCIÓN AGUDA POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

La primoinfección por VIH puede pasar desapercibida, dado que puede confundirse con otros procesos leves víricos adquiridos en la comunidad, pero en pacientes con conductas de riesgo para adquirir la infección debe sospecharse cuando se presente un síndrome similar al de la mononucleosis infecciosa. Con una buena historia clínica dirigida y el antecedente de las manifestaciones clínicas se pueden identificar hasta un 50-70% de los casos. La situación del paciente tras la primoinfección es claramente determinante de su posterior evolución. Si la primoinfección fue sintomática y la cifra de linfocitos CD4 es relativamente baja o la viremia superior a 100.000 copias, el riesgo de progresión es hasta diez veces superior. El diagnóstico precoz en estos pacientes es crucial para poder comenzar con la terapia. La elevadísima carga vírica plasmática de la infección aguda y la baja barrera genética de algunos de los inhibidores de la transcriptasa inversa hacen poco recomendables combinaciones que no incluyan IP, por el riesgo de desarrollar resistencias que podrían condicionar futuras opciones terapéuticas. La progresión a corto y medio plazo es menor en pacientes tratados.

Las ventajas de comenzar el TAR en la fase aguda son:

1-Acortar la sintomatología.

2-Reducir la diversidad vírica.

3-Reducir el número de células infectadas.

4-Intentar erradicar la infección por el VIH.

5-Restaurar la inmunidad específica, tanto la mediada por los linfocitos CD4 (proliferativa) como la mediada por los linfocitos CD8 (citotóxica).

Las limitaciones más importantes a este enfoque son:

1-Que el TAR no consigue erradicar el VIH y por lo tanto debe de ser indefinido.

2-La inmunidad específica frente al VIH sólo se ha restaurado cuando el TAR se ha administrado en los primeros días de la infección aguda. Pero al tratar precozmente a estos pacientes se desconoce el nivel de viremia a los 6 meses y, por tanto, se puede tratar a algún paciente en el que la infección no progrese a largo plazo.

3-Como el TAR es indefinido, hay que tener en cuenta los problemas de adhesión y de toxicidad crónica.

No existen suficientes evidencias científicas para recomendar en la práctica clínica el TAR a los pacientes con infección aguda por el VIH, excepto que existan manifestaciones clínicas graves durante la fase sintomática o que el paciente, una vez explicadas las ventajas e inconvenientes del mismo, la desee.

La decisión de iniciar el TAR en el paciente asintomático debe basarse en parámetros clínicos, inmunológicos y virológicos (tabla 7).

En caso de que un paciente inicie TAR, se recomienda al menos tratamiento triple que incluya un IP y considerar la determinación de resistencias genotípicas, por la posibilidad de la transmisión de cepas resistentes, ya que las tasas de mutación para los retrovirus se estiman en 10-4 a 10-5 sustituciones por nucleótido y copia de la cadena de nucleótidos (tabla 8).

INFECCIÓN CRÓNICA POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Pacientes sin TAR previo

Esta situación es la más frecuente, y se debe valorar cuando debe iniciarse el TAR y que tipo de combinación se administra, valorando siempre las ventajas, inconvenientes y tomando las decisiones individualizadas.

El TAR triple con o sin IP ha reducido el riesgo de progresión y muerte de los pacientes infectados por el VIH. En estos pacientes, existe al principio un aumento de los linfocitos CD4 memoria (debido a su distribución del tejido linfático a la circulación) y después naive (vírgenes o nativos), debido a la supresión viral. También se produce una disminución de los linfocitos CD8 y de los marcadores de activación, un aumento del cociente Th1/Th2 y del repertorio inmunológico con una recuperación de la respuesta proliferativa frente a mitógenos y antígenos memoria, lo cual permite suspender las profilaxis frente a diversas infecciones oportunistas. Sin embargo la inmunidad específica frente al VIH no se recupera.

En una frase precoz de la infección crónica, el TAR puede llegar casi a normalizar el sistema inmunitario, pero puede producir una toxicidad a medio-largo plazo, con aparición de resistencias que limitan las futuras opciones terapéuticas, y la posibilidad de transmisión de cepas resistentes y las interacciones medicamentosas. Todo esto influye en la calidad de vida del paciente y puede llevar a la falta de adhesión al tratamiento debido principalmente a los efectos secundarios y a la cantidad de tabletas, comprimidos y soluciones que son necesarias ingerir cada día. Por ello, hay que valorar el riesgo a corto-medio plazo que tienen los pacientes de progresar a SIDA para decidir si debe iniciarse el TAR.

La decisión de inicio de la terapia debe estar basada en tres elementos: la presencia o ausencia de sintomatología o el riesgo que tiene ese paciente de progresar a SIDA, la carga vírica plasmática y el recuento basal de linfocitos CD4, junto a la pendiente de caída de éstos.

Parece razonable que la viremia sea el marcador que predice mejor y de forma más precoz la evolución de la enfermedad por el VIH-1, y que la magnitud y duración de su reducción como respuesta al TAR se correlacione con la progresión clínica y la supervivencia al menos en los pacientes en un estadio evolutivo intermedio (50-500 CD4/mm3).

El TAR debe de recomendarse:

1-Con una cifra de linfocitos CD4 <350 /mm3 y existe una carga viral mayor de 5.000 copias/ml.

2-Con una cifra entre 350-500 linfocitos CD4/mm3 y existe una carga viral entre 5.000 y 30.000 copias/ml; valorarse el tratamiento con una carga viral de 5.000 copias/ml.

3-Con una cifra mayor de 500 CD4/mm3 y una carga viral mayor a 30.000 copias/m, valorando la actuación cuando la carga viral es entre 5.000 y 30.000 copias/ml. (tabla 9).

Las diversas recomendaciones de expertos aconsejan iniciar el TAR en todas las situaciones en que la viremia plasmática este elevada, estableciéndose según autores cifras entre 20.000 y 30.000 copias/ml, aunque la British HIV Association establece el nivel en 55.000 copias/ml.

En pacientes con 500 CD4/mm3 o más debemos retrasar el TAR, pero si decidimos iniciar un tratamiento antirretroviral, es probable que un tratamiento con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos sea suficiente para obtener una reducción de la viremia y mejorar sustancialmente el pronóstico a largo plazo.

Se recomienda comenzar el TAR en aquellos pacientes con infección por VIH asintomática y con un número de linfocitos CD4< 350 /mm3 o con una carga vírica plasmática>30.000 copias/ml por técnicas de ADN ramificado (ADNb) o > 55.000 copias/ml por reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

El inicio del TAR debe valorarse individualmente en todos los casos teniendo en cuenta las consideraciones previas, los resultados de los ensayos clínicos sobre la potencia de las combinaciones escogidas, la tolerabilidad y los efectos secundarios así como de las interacciones farmacológicas. Deben de realizarse un mínimo de dos determinaciones separadas por un periodo de un mes de la carga vírica plasmática y de las subpoblaciones celulares.

Régimen antirretroviral a utilizar:

Combinaciones de al menos 3 fármacos, que incluyan dos Análogos de Nucleósidos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa (ANITI) y uno o dos Inhibidores de la Proteasa (IP) o el régimen de dos ANITI mas un No Análogo de la Transcriptasa Inversa (NNITI) o bien tres ANITI, constituyen el tratamiento de elección de la infección por VIH. No existen datos concluyentes para considerar un régimen superior a los demás. Con la mayoría de estas combinaciones (tablas 8, 9 y 10), se consiguen cargas víricas plasmáticas con <50-20 copias/ ml en el 50-60% de los casos a las 48 semanas.

La elección de un régimen debe de individualizarse para cada paciente, basándose en las ventajas e inconvenientes de cada una de ellas, que van a estar correlacionados con la inmunodepresión, la carga vírica y la situación clínica del paciente así como la toxicidad, adhesión y restricciones alimentarias que puede comportar el régimen terapéutico. (tablas 10 y 11).

Recomendaciones:

1-Existen distintas combinaciones con 2 o 3 fármacos, aunque cada vez existen menos combinaciones de dos fármacos. En el momento actual las combinaciones con dos ANITI y un IP son con las que se tiene mayor experiencia. La introducción del tratamiento con IP ha reducido la mortalidad y la incidencia de infecciones oportunistas en pacientes con SIDA, demostrando que la restauración del sistema inmunológico es posible, y que la retirada de la profilaxis antibiótica se puede realizar con total seguridad en estos pacientes. Puede que combinaciones que no contengan IP también logren la restauración del sistema inmunológico, aunque existen pocos estudios que lo puedan confirmar. Por lo tanto, mientras no dispongamos de datos concluyentes, se recomienda el uso de IP en aquellos casos con menos de 100 linfocitos CD4/mm3 ya que por debajo de esta cifra existe mayor riesgo de desarrollar enfermedades oportunistas.

2-Existe poca experiencia con la combinación triple de 3 ANITI, aunque los datos disponibles parecen indicar una menor eficacia en pacientes con una carga viral muy elevada.

3-Existe muy poca experiencia con combinaciones de fármacos de las 3 familias (ANITI, NNITI e IP) y aunque se ha observado su gran potencia antiviral, su complejidad, toxicidad y limitación de futuras terapias, desaconsejan su uso. Apenas existe experiencia sobre la combinación de un IP y un NNITI.

Fármacos antirretrovirales

Existen tres grandes familias de antirretrovirales (tabla 1); los ANITI, los NNITI y los IP. Entre todos suman 16 medicamentos de los cuales tres de ellos (Amprenavir, Delavirdina y ABT-378) se pueden conseguir como tratamiento compasivo en España.

1-ANITI: seis están en estos momentos comercializados en España. Generalmente se deben administrar dos veces al día y tienen algunas restricciones dietéticas. Las combinaciones de elección están formadas por dos ANITI y un IP. Los ANITI van en doble terapia siendo las de elección AZT + ddI, AZT + 3TC, d4T+ ddI y d4T + 3TC, habiendo mostrado su eficacia a lo largo de los años. Existe una presentación comercial que incluye el AZT + 3TC (Combivir R)

No se deben administrar combinaciones que incluyan AZT y d4T por su antagonismo, y ddC con ddI y d4T por su neurotoxicidad; con el 3TC no existen datos suficientes.

2-NNITI: solo dos están comercializados en España. La Nevirapina y el Efavirenz. La Delavirdina se puede obtener por uso compasivo. Pueden producir interacciones farmacológicas porque son inductores del citocromo P450. La ventaja es que se pueden administrar una vez al día simplificando el TAR. La Nevirapina en combinación con d4T y ddI ha demostrado su eficacia ( estudios INCAS, VIRGO) y con resultados similares a las combinaciones de dos ANITI y un IP. El Efavirenz en combinación con el AZT y 3TC se demostró más eficaz que el TAR estándar de dos ANITI y un IP ( estudio ATLANTIC y COMBINE). La Delavirdina inhibe el citocromo P450 y se debe de administrar 3 veces al día. Estos fármacos se incluyen en pautas triples con dos ANITI, no existiendo estudios que se hayan comparado los NNITI entre sí.

3-IP: cuatro están comercializados en España; el Saquinavir en sus dos formulaciones de gelatina blanda y dura (SGC y HGC), Indinavir, Ritonavir en sus dos formulaciones, líquida y de gelatina blanda, y el Nelfinavir. Todos los IP son inhibidores del citocromo P450, se deben administrar dos o tres veces al día, en ocasiones en ayunas con una adherencia muy mala debido al número de comprimidos( 6/10 día).

Se dan en triple combinación con dos ANITI, siendo las combinaciones de mayor experiencia (4 años) . La elección del IP dependerá de factores farmacológicos individuales siendo los de elección el Indinavir, el Nelfinavir y el Ritonavir. No se recomienda el Saquinavir en su formulación de gelatina dura como único IP por su baja biodisponibilidad. El Amprenavir se puede obtener como uso compasivo.

Combinaciones de TAR con 2 IP: se están utilizando cada vez con más frecuencia estas combinaciones de dos IP para obtener una mayor potencia utilizándose los dos IP a dosis plenas o cuando lo que se intenta es mejorar el perfil farmacocinético de uno de ellos cuando se utiliza con dosis bajas de Ritonavir.

Éste, es el IP con mayor efecto inhibitorio del citocromo P450. Dosis bajas de Ritonavir (100 – 200 mg) inhiben el metabolismo de los otros IP que se utilicen en combinación con él, mejorando por tanto su perfil farmacocinético. De esta forma, la combinación de dos IP permite reducir el número de comprimidos día a tomar por el paciente disminuyendo el número de tomas y, por lo tanto, favoreciendo la adhesión al tratamiento.

La combinación de Saquinavir en formulación de gelatina dura y Ritonavir (400 mg de ambos cada 12 horas), es con la que se tiene mayor experiencia clínica. También se comienza a tener experiencia con Ritonavir (100 ó 200 mg) y Saquinavir en cápsulas de gelatina blanda (1.200 ó 1.000 mg respectivamente) o Ritonavir (100 ó 400 mg) más Indinavir (800 ó 400 mg, respectivamente) administrados cada 12 horas. No obstante, el perfil farmacocinético ideal se ha conseguido con la administración conjunta del Saquinavir en formulación blanda (1.200 mg) y Ritonavir (100 ó 200 mg) una sola vez al día. Finalmente, Lopinavir (ABT-378, 400 mg + Ritonavir, 100 mg), la primera asociación a dosis fijas de dos IP, debe tenerse en cuenta en el futuro y que en la actualidad se puede obtener como tratamiento compasivo, como terapia de rescate, y su dosificación es de 3 comprimidos cada 12 horas.

Pacientes con TAR previo

Existen 3 motivos por los cuales se ha de retirar un TAR:

A) Fracaso del TAR previo por potencia insuficiente o por la resistencia viral a algún componente,

B) Intolerancia o toxicidad aguda por interacciones farmacológicas entre los fármacos y/o

C) Falta de adhesión al TAR.

El fracaso terapéutico puede producirse por: 1-Fracaso Virológico: se define este fracaso cuando existe una carga viral detectable a los 6 meses del inicio del tratamiento, aunque debe tenerse en cuenta la carga viral basal. En pacientes con varios fracasos virológicos y con opciones terapéuticas limitadas, se considerará que existe una respuesta virológica parcial cuando hay un descenso mayor de 0,5 log. y si ésta se mantiene baja (< 5.000 copias). Estos fracasos terapéuticos deben considerarse de forma individualizada y en estos casos acudir a los tests de resistencias. 2-Fracaso Inmunológico: en general, el fracaso inmunológico viene precedido por un fracaso virológico. El descenso persistente y pronunciado de linfocitos CD4 en al menos dos determinaciones marca este fracaso. A veces nos encontramos con pacientes con carga viral indetectable y con un descenso en la cifra de CD4; en esta situación habrá que valorar la utilización de los inmunomoduladores, tales como la Interleucina 2 (IL-2). 3-Deterioro clínico: no está indicado el cambio de TAR si existe una progresión clínica siempre que no esté acompañada de un fracaso virológico; ya que, si el paciente se encuentra en un estado de inmunodepresión severa, la aparición de enfermedades oportunistas no significa un fallo terapéutico.

Efectos adversos a las drogas:

Existen dos problemas distintos:

1- Farmacocinéticos, como los problemas de absorción y de biodisponibilidad que pueden provocar que las concentraciones plasmáticas de varios fármacos sean inadecuadas.

2- Farmacodinámicos, que se refieren a la alteración de la fosforilización de ciertos ANITI tras la utilización en regímenes previos de fármacos del mismo grupo.

Mala adherencia al TAR

Es quizás la primera causa del fracaso terapéutico, y ello nos debe de hacer considerar que antes de dar un TAR tenemos que tener suficientes garantías de cumplimiento por parte del paciente. Para ello deberemos desarrollar programas activos para mejorar la adherencia.

TERAPIA DE RESCATE

Antes de implantar una terapia de rescate por fallo de un TAR, se debe de realizar (tabla 12) una historia farmacológica del paciente y un estudio genotípico de resistencias (tabla 13), ya que se ha observado que en aquellos pacientes que se han realizado estos estudios la respuesta al tratamiento es mejor que en aquellos en que se hace el cambio sólo en base a los datos clínicos.

EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD DEL TAR

La toxicidad de los TAR, depende de la toxicidad de los componentes de los mismos y de las interacciones entre ellos. En los tratamientos combinados se deberán tener en cuenta los perfiles tóxicos de los fármacos que se van a utilizar. Siempre que sea posible deberán escogerse fármacos con perfil de toxicidad distinto. Con algunos antirretrovirales, como la Zidovudina, ya tenemos más de una década de experiencia y por lo tanto está más estudiada su toxicidad que en otros. La toxicidad farmacológica es uno de los principales problemas que presentan los pacientes infectados por el VIH en fases avanzadas.

INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

Zidovudina

Hematológicos: macrocitosis, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, aplasia medular.

Musculares: miopatía mitocondrial, síndrome polimiosítico, mialgias.

Digestivos: náuseas, anorexia, hepatotoxicidad, hepatitis colostásica, esofagítis ulcerativa.

Cutáneos: discromía ungueal, hiperpigmentación, erupciones cutáneas, síndrome de Stevens-Johnson

Otros: fiebre, cefalea, insomnio, astenia, malestar general, edema macular, síndrome maníaco.

Didanosina

Es menos mielotóxica que la zidovudina.

La neuropatía periférica dolorosa es uno de los efectos adversos más frecuentes de la Didanosina.

La pancreatitis aparece en un 5-9% de los pacientes. La diarrea se presenta en casi un 34% de los pacientes.

También se pueden presentar hasta en el 5% de los pacientes cefalea dolor abdominal, sequedad de boca y erupciones cutáneas.

Estavudina

Apenas se observa toxicidad hematológica en los pacientes tratados. La mielosupresión que a veces se produce está relacionada con el estadio de la infección y con un recuento inicial bajo de CD4. Se presenta macrocitosis en el 68% de los pacientes tratados.

En el 13% de los pacientes se observaron elevaciones moderadas-graves de transaminasas, sin relación con dosis o con duración del tratamiento describiéndose casos aislados de insuficiencia hepática. La neuropatía periférica es mucho menor que con la Didanosina.

Zalcitabina

La neuropatía periférica es el efecto adverso más frecuente y la principal toxicidad que limita la dosis y duración del tratamiento, manifestándose en piernas y pies, generalmente a partir de la 8ª semana de tratamiento. A las dos semanas de tratamiento puede aparecer un exantema máculo-papuloso en tronco y extremidades, que puede asociarse a úlceras orales y a síntomas sistémicos (fiebre, malestar, mialgias y prurito). La zalcitabina se asocia a una baja incidencia de toxicidad hematológica.

Lamivudina

Presenta una escasa toxicidad celular, la tolerancia es buena y los efectos adversos más frecuentes son cefalea, náuseas y diarreas. La combinación con AZT, pero no con ddI o ddC, es sinérgica.

Abacavir

Las reacciones de hipersensibilidad se presentan en el 3-5% de los pacientes tratados. Entre los efectos adversos más importantes se presentan las náuseas, vómitos, diarreas y dolores abdominales. Se ha referido también la presencia de tos y dificultad para respirar.

INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

Nevirapina

Los efectos adversos descritos con mayor frecuencia han sido exantema (35%), náuseas, fatiga, fiebre, cefalea, somnolencia y pruebas funcionales hepáticas anómalas. El 7% de los pacientes ha de suspender el tratamiento por exantema. Por lo general, los exantemas son ligeros a moderados, erupciones cutáneas eritematosas maculopapulares, con o sin prurito, localizados en tronco, cara y extremidades. Pueden producirse reacciones cutáneas graves y que suponen riesgo para la vida, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y, raramente, necrolisis epidérmica tóxica. Se presentan también anomalías de las pruebas funcionales hepáticas, incluyendo casos de hepatitis.

Efavirenz

Los efectos adversos más frecuentes son los relacionados con el sistema nervioso central incluyendo vértigos, alteraciones en el sueño, alucinaciones y confusión que se presentan en el 50% de los pacientes tratados una media de 21 días. También se han referido depresiones severas que requieren hospitalización. Pacientes con historias previas de síntomas psiquiátricos, se pueden presentar ideas de suicidio cuando se encuentran con tratamientos combinados que contengan Efavirenz. El rash (erupción cutánea) se refiere en el 30% de los pacientes. Otros efectos adversos incluyen la diarrea y las náuseas. Las anomalías en los parámetros de laboratorio se circunscriben a alteraciones en las transaminasas y elevación de los lípidos, especialmente si se administra en combinación con IP.

Delavirdine

El efecto secundario más frecuente (18%) es el rash.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA

Indinavir

Forma cristales en la orina, con el resultado de nefrolitiasis, disuria y dolor en región lumbar. Para prevenir la cristaluria es necesario ingerir por lo menos 1,5 litros de líquido diariamente. En el 18% de los pacientes se observa el aumento de la creatinina. Anormalidades metabólicas como la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) y diabetes han sido relacionadas en todos los regímenes que asocian IP. Es común en los pacientes con tratamientos con Indinavir la elevación de los triglicéridos y del colesterol. En los pacientes hemofílicos se han descrito episodios de sangrado.

Nelfinavir

La diarrea es el efecto secundario más frecuente (20-30%) de los pacientes tratados. Las anormalidades metabólicas incluyen la lipodistrofia, diabetes y dislipemias. Existe un incremento de sangrado en los hemofílicos tipos A y B.

Ritonavir

Los efectos secundarios más importantes son los relacionados con el sistema gastrointestinal como náuseas (23-46%), vómitos (13-22%), diarreas (13-22%) y anorexia (1-8%). También se han referido hepatitis tóxicas, hepatomegalia, función hepática anormal, úlceras orales, tenesmo rectal y sed. Los efectos metabólicos más severos son la lipodistrofia, diabetes y dislipemias, sobre todo hipertrigliceridemias. También aumentan los episodios de sangrado en hemofílicos.

Saquinavir

Es un fármaco que generalmente es bien tolerado. Las alteraciones gastrointestinales son el efecto adverso más frecuentes que se ha descrito en los diferentes estudios realizados. La fatiga junto con la diarrea y las náuseas son los efectos clínicos más frecuentes. Como en todos los IP se presentan los efectos metabólicos de la lipodistrofia, diabetes y dislipemias. La asociación de bajas dosis de Ritonavir permite reducir la dosis de Saquinavir y por lo tanto la disminución de los efectos adversos.

Amprenavir

Los efectos secundarios más frecuentes son las náuseas, diarreas, rash, parestesias periorales, cefaleas, fatiga y vómitos. Reacciones cutáneas severas incluyendo el Síndrome de Stevens-Johnson se han presentado en un 1%. Como con los otros IP, se presentan cuadros de lipodistrofia, dislipemias y descompensaciones diabéticas (DMNID).

Lopinavir

La combinación de ABT-378/Ritonavir (Lopinavir) se asocia a efectos adversos como diarreas (18%), heces sueltas (18%) y astenia. El12% de los pacientes tratados presenta, a las 24 semanas, elevación de los triglicéridos.

RESISTENCIA DEL VIH A LOS FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES

A lo largo de los últimos años se han logrado avances muy importantes en el conocimiento de la patogenia de la infección por el VIH tipo 1 y acerca de la dinámica de la replicación viral. Se han introducido nuevos medicamentos y se han cambiado las estrategias terapéuticas con lo que se ha logrado reducir o casi suprimir la replicación viral durante períodos de tiempo prolongados (2-3 años), que se ha traducido en una recuperación del sistema inmune ( parcial) permitiendo una reducción en la presentación de enfermedades oportunistas, aumento de la supervivencia y una mejoría en la calidad de vida de estos pacientes.

El desarrollo de resistencias a los fármacos antirretrovirales utilizados en el tratamiento de la infección por el VIH es una causa frecuente e importante del fracaso del tratamiento anti-VIH y presenta el riesgo de limitar las opciones ulteriores de regímenes alternativos.

Actualmente se dispone de métodos para determinar los cambios ocurridos en el genoma del VIH (pruebas genotípicas) y para medir los cambios en la susceptibilidad in vitro a un fármaco específico (pruebas fenotípicas). A medida que se utilicen más ampliamente todas las distintas familias de fármacos antirretrovirales en el diseño de los tratamientos altamente eficaces, también conocidos como HAART (Highly Active Antirretroviral Therapy) o TARGA (Tratamiento Antirretroviral de Gran Agresividad) , y los pacientes presenten fracaso virológico a los mismos, existirá un mayor número de portadores de virus resistentes y, por tanto, un número más elevado de posibles transmisores de cepas resistentes. Se calcula que cerca del 40% de pacientes fracasan virológicamente al cabo de 12-18 meses de tratamiento.

 Tabla 1. Antirretrovirales autorizados por la Agencia Europea del Medicamento
 

1.Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa	2- Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa	3- Inhibidores de la Proteasa
Zidovudina (AZT)	Nevirapina	Indinavir
Estavudina ( d4T)	Efavirenz	Nelfinavir
Lamivudina (3TC)	Delavirdina*	Ritonavir
Didanosina (ddI)		Saquinavir SGC
Zalcitabina (ddC)		Saquinavir HGC
Abacavir (ABC)		Amprenavir*
		Lopinavir (ABT-378+Ritonavir)*

* No comercializados en España pero que se pueden conseguir como tratamiento compasivo.

Tabla 2. Análogos de los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (I)
 

Nombre genérico	Zidovudina(AZT)	Didanosina(ddI)
Nombre comercial	Retrovir,R CombivirR **	VidexR
Dosis recomendada	250-300 mg/ 2 v/d	< 60 kg: 250 mg 1 v/d o 125 mg/ 2 v/d > 60 kg: 400 mg 1 v/d o 200 mg 2 v/d
Presentaciones	Cápsulas 100/ 250 mg
	Comprimidos 300 mg	Comprimidos 25,50, 100, 150 y 200 mg
	Solución oral 10 mg/ml	Solución oral 5 y 10 mg/ml
	Vial i.v. ( 10 mg/ml)
Biodisponibilidad  oral	60- 70%	30- 40%(espaciar con algunos fármacosa)
V/M  suero	1,1 h	1,6 h
V/M intracelular	3 h	25 h
Cmax	1,8 microg/mL (6,7 micromol/L)	0,9 microg/mL> (3,8 micromol/L)
CI50	0,061 microg/mL (0,23micromol/L)	0,116 microg/mL (0,49 micromol/L)
Penetración en LCR	50-85%	20%
Actividad	VIH-1,2	VIH-1,2
Restricción dietética	No	Si
Metabolización	Glucuronidación hepática	Hepática 50%

Excreción	Renal ( 15% inalterado)	Renal ( 50% inalterado)
Seguridad Embarazo	C	B

v/d  (veces al día). V/M: vida media. A: Ausencia de riesgo en el feto. B: Sin teratogenicidad en animales
C: sin datos de seguridad en embarazadas. Estudios en animales con toxicidad fetal. CI: Concentración Inhibitoria **AZT+3TC
 

Tabla 3. Análogos de los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa
 

Nombre genérico	Zalcitabina (ddC)	Estavudina (d4T)
Nombre comercial	HividR	ZeritR
Dosis recomendada	0,75 3 v/d	< 60 kg: 30 mg 2 v/d  > 60 kg: 40 mg 2 v/d
Presentaciones	Comprimidos 0,75 mg	Cápsulas 15, 20, 30 y 40 mg
		Solución oral 1 mg/mL
Biodisponibilidad oral	85% (espaciar 2 h con antiácidos  e isoniacida)	85%
V/M suero	1,2 h	1 h
V/M intracelular	3 h	3,5 h
Cmax	0,012 microg/mL (0,0568 micromol/L)	0,85 microg/mL (3,79micromol/L)
CI50	0,0004- 0,04 microg/mL	0,002- 0,9 microg/mL
	(0,0019- 0,19micromol/L)	(0,0089- 4 micromol/L )
Penetración en LCR	20%	40%
Actividad	VIH-1,2	VIH-1,2
Restricción dietética	No	No
Metabolización	Hepática 5-10%	Hepática 50%
Excreción	Renal (70% inalterado)	Renal (50% inalterado)
	Fecal < 10%
Seguridad Embarazo	C	C

v/d  (veces al día). V/M: vida media. A: Ausencia de riesgo en el feto. B: Sin teratogenicidad en animales
C: sin datos de seguridad en embarazadas. Estudios en animales con toxicidad fetal. CI: Concentración Inhibitoria
 

 Tabla 4.Análogos de los nucleósidos de la transcriptasa inversa
 

Nombre genérico	Lamivudina (3TC)	Abacavir (ABC)
Nombre comercial	Epivir*, ConbivirR   **	ZiagenR
Dosis recomendada	150 mg/ 2 v/d	300 mg/ 2 v/d
Presentaciones	Comprimidos 150 mg	Comprimidos 300 mg
	Solución oral 10 mg/ml	Solución oral 20 mg/ml
Biodisponibilidad oral	85%	83%
V/M suero	3-6h	1,5 h
V/M intracelular	12 h	3,3 h
Cmax.	1,5 microg/mL (6,54 micromol/L)	3,0 microg/mL (7,42 micromol/L)
CI50	0,002- 0,3 microg/mL	0,0105 microg/mL
	(0,0087-1,308micromol/L)	(0,26 micromol/L)
Penetración en LCR	10%	27-33%
Actividad	VIH-1,2, VHB	VIH-1,2, VHB
Restricción dietética	No	No
Metabolización	Hepática 5-10%	Glucuronidación hepática
Excreción	Renal (70% inalterado)	Renal 83% (81% metabolitos)
Seguridad embarazo	C	C

v/d  (veces al día). V/M: vida media. A: Ausencia de riesgo en el feto. B: Sin teratogenicidad en animales
C: sin datos de seguridad en embarazadas. Estudios en animales con toxicidad fetal. CI: Concentración Inhibitoria. ** AZT+3TC
 

Tabla 5.No análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa
 

Nombre genérico	Nevirapina(NVP)	Delavirdine(DLV)	Efavirenz (EFV)
Nombre comercial	ViramuneR	RescriptorR	SustivaR
Dosis recomendada	200 mg 1 v/d/ 14 d	400 mg/ 3 v/d	600 mg/ 1 v/d
	Seguidos 400mg/1	v/d 600 mg/ 2 v/d
	o 200 mg/ 2 v/d
Presentaciones	comprimidos 200 mg	comprimidos 100 mg	cápsulas 50, 100
			y 200 mg
Biodisponibilidad oral	> 90%	> 85%	66%
		(medio ácido	(aumenta
		Retrasar>1h antiácidos  y ddI)	con comida y grasas)
Cmax	200 mg/24 h
	3,6 microg/mL (13,51micromol/L)	19,3 microg/mL (35micromol/L)	4,07 microg/mL (12,9 micromol/L)
	400 mg/24 h
	4,5 microg/mL (17 micromol/L)
Cmin	1,9 microg/mL (7,13 micromol/L)	8,29 microg/mL (15 micromol/L)	1,77microg/mL ( 5,6 micromol/L)
CI50	0,0026-0,026 microg/mL	0,00276-0,016 microg/mL	(CI90-95):
	(0,01-0,1 micromol/L)	(0,005-0,03 micromol/L)	0,000140,0021 microg/mL
			0,00046-0,0068micromol/L
Actividad	VIH-1	VIH-1	VIH-1
Concentración LCR	45%	0,4%	69%
V/M plasmática	25-30h	6h	40.50h
Restricción dietética	No	No	No
Metabolización	Hepática (CYP3A4)	Hepática (CYP3A4)	Hepática (CYP3A4)
	(inducción)	(inhibición)	(inducción - inhibición)
Excreción	Renal 80%; heces 10%	Renal 51%; heces 44%	Renal 34%; heces 15-61%
Seguridad Embarazo	C	C	C

v/d  (veces al día). V/M: vida media. A: Ausencia de riesgo en el feto. B: Sin teratogenicidad en animales
C: sin datos de seguridad en embarazadas. Estudios en animales con toxicidad fetal. CI: Concentración Inhibitoria
 

Tabla 6. Inhibidores de la Proteasa
 
 

Nombre genérico	Indinavir(IDV)	Ritonavir(RTV)	Saquinavir(SQV)
Nombre comercial	CrixivanR	NorvirR	InviraseR (HGC)(I)
			FortovaseR(SGC) (F)
Dosis	800 mg/ 3v/d	600 mg/2v/d	(I) 600 mg/ 3v/d
		(7,5 ml/2 v/d)	(F) 1.200 mg/3v/d
Recomendación	Restricción dietética	Dosis escalada	(I-F) tomar comidas
	Abundantes líquidos	con comida	grasas
Presentación	Cápsulas 200 y 400 mg	Cápsulas 100 mg	(I-F) cápsulas 200mg
		Sol. Oral 80mg/mL
Biodisponibilidad oral	30-60%	80%	I:  4-8%
			F: 16-32%
V/M plasmática	1,5-2 h	3-5 h	(I-F) 1-2 h
Cmax	8 microg/mL	11,2microg/mL	(I):0,243microg/mL(0,32micromol/L)
	(12,6micromol/L)	15,54micromol/L	(F):2,0microg/mL (2,61micromol/L)
Cmin	0,15microg/mL	3,7microg/mL	(I)75ng/mL (F)216ng/mL
	(0,25micromol/L)	(5,13microgmol/L)
CI90	<0,07microg/mL	3,7microg/mL	0,1microg/mL
	(<0,098micromol/L)	(0,138micromol/L)	(0,13micromol/L)
Actividad	VIH 1-2	VIH 1-2	VIH 1-2
Metabolización	CYP3A4	CYP3A4	CYP3A4
Seguridad Embarazo	C	B	B

v/d  (veces al día). V/M: vida media. A: Ausencia de riesgo en el feto. B: Sin teratogenicidad en animales
C: sin datos de seguridad en embarazadas. Estudios en animales con toxicidad fetal. CI: Concentración Inhibitoria
 

Tabla 7. Inhibidores de la Proteasa
 

Nombre genérico	Nelfinavir(NFV)	Amprenavir(APV)
Nombre comercial	ViraceptR	AgeneraseR
Dosis	750 mg/3/v/d	1.200 mg/2/v/d
	1.250 mg/3/v/d
Recomendación	Tomar comida grasa	Evitar contenido graso
		Espaciar 1 h antiácidos
Presentación	Comprimidos 250 mg	Cápsulas 50 y 150 mg
	Polvo: 1 cucharada = 1g	Sol. oral 15 mg/mL
	1 g = 50 mg NFV
Biodisponibilidad oral	20-80%	> 70% cápsulas
		Sol. oral > 60%
V/M plasmática	3,5 – 5 h	9 h
Cmax	3 microg/mL(4,52micromol/L)	5,36microg/mL(10,60micromol/L)
Cmin	1,2microg/mL(1,81micromol/L)	0,28microg/mL(0,554micromol/L)
C.I.	CI95:0,0046-0,13microg/mL	CI50:0,006microg/mL
	(0,007-0,196micromol/L)	(0,012micromol/L)
Actividad	VIH 1-2	VIH 1-2
Metabolización	CYP3A4	CYP3A4
Seguridad Embarazo	B	C

v/d  (veces al día). V/M: vida media. A: Ausencia de riesgo en el feto. B: Sin teratogenicidad en animales
C: sin datos de seguridad en embarazadas. Estudios en animales con toxicidad fetal. CI: Concentración Inhibitoria
 
 

Tabla 8.  Indicaciones para iniciar el Tratamiento Antirretroviral
 
 

Categoría clínica	CD4 y CV	Recomendaciones
Sintomático	Cualquier valor	Tratar
Asintomático	CD4< 500/microL
	CV > 20.000 (PCR)	Ofrecer tratamiento
Asintomático	CD4 > 500/ microL
	CV > 20.000 (PCR)	Retrasar el tratamiento

Guidelines or the Use of antirretroviral in HIV-infected Adults and Adolescents. January 28, 2000
 

Tabla 9. Fármacos antirretroviricos recomendados en las combinaciones del TAR
 

ANITI	IP	NNITI
Zidovudina + Lamivudina	Indinavir	Efavirenz
Zidovudina + Didanosina	Nelinavir	Nevirapina
Estavudina + Lamivudina	Saquinavir – SGC*
Estavudina + Didanosina	Saquinavir – HGC** + Ritonavir
Abacavir***

*formulación del Saquinavir en gelatina blanda. ** formulación del Saquinavir en gelatina dura
*** Es la combinación con menos experiencia, y se debe de utilizar en combinación con Zidovudina y Lamivudina
 
 

Tabla 10.  Indicaciones para iniciar el TAR
 

Linfocitos CD4	CV<5.000	CV>5.000-30.000	CV>30.000
< 350	TAR recomendado	TAR recomendado	TAR recomendado
350-500	TAR a valorar	TAR recomendado	TAR recomendado
>500	No tratar	TAR a valorar	TAR recomendado

Updated Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel (JAMA19, vol 283:381-91.2000)
 

Tabla 11. Combinaciones de TAR recomendadas en pacientes no tratados previamente con infección crónica por el VIH
 
 

Combinaciones	Situaciones Clínicas
	Pacientes asintomáticos	Pacientes sintomático
	CD4> 100mm3	CD4<100mm3
2 ANITI + 1-2 IP	Primera elección	Primera elección
2 ANITI + 1 NNITI	Primera elección	Segunda elección
3 ANITI	Segunda elección*	Tercera elección*

*Es la combinación con menor experiencia. La combinación de AZT +3TC+ ABC es la de mayor experiencia en ese campo.
 

Tabla 12. Ventajas e inconvenientes de las combinaciones del TAR recomendadas en la tabla 9.
 
 

Combinaciones	Ventajas	Inconvenientes
De antirretrovirales
2 ANITI + 1 o 2 IP	Es la de mayor experiencia	Posología compleja
	Restauración inmunológica	Interacciones farmacocinéticas
	Beneficios clínicos	Dificulta futuras terapias con IP
		Toxicidad limitante a medio/ largo plazo
2 ANITI + 1 NNITI	Permite diferir la IP	Datos clínicos a largo plazo limitados
	Posología sencilla	Interacciones farmacocinéticas
		Invalida futuras terapias con NNITI
3 ANITI	Permite diferir IP y NNITI	Datos clínicos a largo plazo limitados
	Posología sencilla	Menor potencia que otras combinaciones
		En pacientes con cargas víricas elevadas.

Miró et al. Recomendaciones GESIDA/PNS del TAR en adultos  en el  año 2.000

 
Tabla 13. Regímenes de rescate
 

Regimen Previo	Rescate
2 ANITI +	2 NRTI nuevos +
Nelfinavir	RTV; IDV; RTV+SQV
Ritonavir	NFV+SQV; RTV+SQV
Indinavir	NFV+SQV; RTV+SQV; NFV+NNITI
Saquinavir	RTV+SQV; IDV+NNITI
2 ANITI+ 1 NNITI	2 ANITI + 1 IP

Tabla 14. Indicaciones del estudio genotípico de resistencias
 
 

Pacientes no tratados	Pacientes tratados
Infección primaria	Mujeres embarazadas con cv positiva y TAR
Seroconversión reciente	Después de 1-2 fracasos
Profilaxis postexposición	Cuando la respuesta virológica precoz no es satisfactoria
Embarazadas seropositivas	Para seleccionar terapia de rescate en múltiples fracasos
Antes de iniciar el TAR	Marcador precoz de fracaso virológico.

AIDS 1.999

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Actualizado: Noviembre 2001